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Centre for Organismal Studies

Abteilung Tierphysiologie / Entwicklungsbiologie

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Cefic LRI-ECO35 Projekt: Störung endokriner Prozesse durch Hepatotoxizität in Fischen

Vitellogenin (VTG) dient als Schlüssel-Biomarker in den OECD-Testrichtlinien 229, 230 und 234 für die Diagnose von endokrinen Effekten von Umweltschadstoffen bei Fischen. Eine Senkung der VTG-Produktion ist gewöhnlich mit androgener oder antiöstrogener Aktivität verbunden, wohingegen ein Anstieg der VTG-Produktion als Indikator für östrogene Wirkungen angesehen wird. Die Synthese von VTG kann jedoch nicht nur durch typische endokrine, sondern auch durch nicht-endokrine Prozesse modifiziert werden. Insbesondere kann Hepatotoxizität, d.h. die Beeinträchtigung der Leberstruktur und –funktion durch Chemikalien, die VTG-Synthese in der Leber beeinflussen. Ein solches fehlinterpretiertes VTG-Ergebnis in einem Screening-Assay würde unnötigerweise weitere zeit- und kostenintensive Tierversuche zur Folge haben. Daher ist für die Vermeidung falsch-positiver Diagnosen ein fundiertes Verständnis des Zusammenspiels zwischen primären endokrinen und nicht-endokrinen Effekten, die die VTG-Produktion der Leber beeinflussen, von entscheidender Bedeutung. Das vorliegende Projekt wird durch die Hypothese getrieben, dass Hepatotoxizität die VTG-Produktion positiv oder negativ beeinflussen kann, welche als Biomarker für endokrine Effekte in aktuellen OECD-Testrichtlinien verwendet wird. Ziele des Projekts sind:

1. Ermittlung von Szenarien, in denen Lebertoxizität die Induktion, Synthese und Sekretion von VTG aus Hepatozyten in Fischen beeinflussen kann;

2. Entwicklung von Diagnose-Methoden zur Unterscheidung zwischen Lebertoxizität-vermittelten Modulation der VTG-Produktion und endokrinen-vermittelten Effekten.

Zebrafisch (Danio rerio), eine der am häufigsten verwendeten Fischarten zur Chemikalien-Testung, wird in der OECD-Richtlinie 229 ("Fish Short Term Reproduction Assay") verwendet, um die oben genannten Ziele zu erreichen. Als Modellverbindungen werden Lebertoxine mit unterschiedlichen Wirkungsmechanismen verwendet: Acetaminophen, Isoniazid, Valproat und Dinitro-O-cresol (DNOC). Zu den ermittelten Endpunkten gehören: (1) Histopathologie von Leber und Gonaden zur Ermittlung toxikopathologischer Effekte, (2) Messung von VTG- und Hormonspiegel, (3) Bestimmung von Serum-Lebertoxizitätsmarkern (Alanin-Aminotransferase) zur Beurteilung der Leberfunktion, (4) Transkriptomische Analysen (RNA-seq) von am Energiestoffwechsel beteiligten Genen und (5) respirometrische Messungen des Energiebudgets zur Beurteilung der Leberfunktion.